Cell?|?代謝分流決定命運：半胱氨酸如何重塑CD8? T細胞功能

撰文 | 阿童木

CD8? T細胞是抗腫瘤與抗感染免疫中的核心執行者。在識別抗原后，這類細胞迅速被激活，進入增殖狀態，并獲得殺傷靶細胞以及分泌干擾素γ（IFNγ）和腫瘤壞死因子（TNF）等效應功能。然而，在腫瘤和慢性感染環境中，T細胞常因浸潤受限、抗原持續刺激或逐漸進入功能耗竭狀態，而難以有效清除病灶【1】。近年來的研究逐漸表明，決定T細胞命運的，不僅是抗原與共刺激信號，還包括其能否完成與功能需求相匹配的代謝重編程【2】。

氨基酸正是這一過程中不可或缺的關鍵底物。它們不僅參與蛋白質合成，還深度介入能量代謝、信號轉導及氧化還原穩態調控。值得注意的是，一些在穩態條件下可由細胞自身合成的“非必需氨基酸”，在免疫激活等特定情境下也可能轉變為限制性因素【3】。更為關鍵的是，氨基酸進入細胞后并不會沿單一路徑被利用，而是被分配至多條代謝分支【4】。不同代謝通路對細胞功能的支持并不相同，因此，營養物在細胞內“流向何處”，可能比“是否充足”更加關鍵。這一點為理解T細胞功能受限及腫瘤免疫逃逸提供了新的解釋框架。

近日，約翰霍普金斯大學Erika L. Pearce實驗室等在Cell雜志發表了題為Sulfur partitioning from cysteine controls T cell proliferation and effector function的研究文章，系統解析了CD8? T細胞中半胱氨酸的代謝去向及其功能意義。研究發現，攝取的半胱氨酸在細胞內主要分流至兩條路徑：一條用于谷胱甘肽（GSH）合成，另一條經由NFS1進入鐵硫簇（Fe-S）生物合成。這兩條路徑分別調控T細胞的效應功能與增殖能力。Fe-S代謝受損會推動T細胞耗竭并削弱抗腫瘤免疫，而限制GSH通路或增強Fe-S代謝則有助于改善腫瘤控制。該研究提出，營養物的功能并不取決于攝入量本身，而取決于其在細胞內的代謝分配。

作者首先將體外激活的效應CD8? T細胞置于不同氨基酸缺乏條件下進行分析。結果顯示，短期半胱氨酸饑餓雖可顯著降低細胞內半胱氨酸水平，但并不影響細胞活力，這與甲硫氨酸饑餓誘導的細胞死亡形成鮮明對比。值得注意的是，半胱氨酸缺乏的T細胞呈現出一種特征性狀態：效應功能增強，包括IFNγ與TNF表達上升以及細胞毒性增強，但增殖能力顯著下降，細胞周期停滯于G0/G1期。同時，這種“硫饑餓”狀態還抑制了快速增殖細胞的線粒體呼吸，卻對靜息的記憶T細胞影響有限。基于半胱氨酸饑餓產生的“增強效應而抑制增殖”的分離表型，作者進一步追溯了半胱氨酸在細胞內的代謝去向。

通過同位素示蹤結合核磁共振與質譜分析，作者發現半胱氨酸被大量用于GSH及其相關代謝物的合成，包括GSSG與半胱氨酰甘氨酸，同時也可進入乙酰輔酶A等代謝網絡。GSH合成抑制劑BSO能夠有效阻斷該通路。半胱氨酸缺乏特異性地導致GSH及GSSG耗竭，而其他氨基酸缺乏則不產生類似效應。體內實驗同樣證實，半胱氨酸是GSH合成的主要來源。進一步分析顯示，T細胞激活過程中GSH合成酶表達上調，而還原酶表達下降，提示激活狀態下細胞更依賴從頭合成GSH。

進一步的代謝流分析表明，經典的轉硫化途徑在激活的CD8? T細胞中并不活躍。來自絲氨酸的碳與氮并不會進入半胱氨酸骨架，而僅用于GSH中的甘氨酸部分。盡管半胱氨酸缺乏可誘導轉硫化酶CTH表達上調，但無論是基因敲除還是藥理抑制CTH，均不影響GSH水平及T細胞功能。體內實驗亦顯示CTH缺陷對T細胞無明顯影響。這些結果表明，激活的CD8? T細胞缺乏有效的轉硫化能力，因而半胱氨酸在這一狀態下表現為條件性必需氨基酸。

在明確半胱氨酸進入GSH通路后，作者進一步分析該路徑對T細胞功能的影響。研究發現，在半胱氨酸充足條件下，GSH對細胞增殖并非必需，但在缺乏半胱氨酸時可部分支持增殖。更為重要的是，抑制GSH合成（無論通過BSO處理還是GCLC敲除）均可增強IFNγ表達，提示持續的GSH生成對效應功能具有抑制作用。此外，GSH在T細胞中的作用具有時間依賴性：在初始激活階段，其從頭合成對細胞分化至關重要，而在完全激活后，其重要性相對下降。

進一步觀察發現，半胱氨酸缺乏會引發脂質過氧化，而鐵螯合劑DFO能夠緩解這一現象，提示該過程與細胞內游離鐵水平相關。NFS1作為鐵硫簇生物合成的關鍵酶，可從半胱氨酸中提取硫原子用于Fe-S組裝。研究顯示，NFS1缺失顯著抑制T細胞增殖，導致細胞周期停滯、鐵硫簇依賴酶表達下降以及線粒體呼吸受損。同時，NFS1缺陷降低IFNγ產生，卻提高TNF表達，呈現與半胱氨酸缺乏不同的功能表型。由于此時半胱氨酸仍可用于GSH合成，細胞內GSH水平反而升高，而抑制GSH仍可恢復IFNγ表達。這表明兩條代謝路徑在功能上彼此獨立，分別調控不同生物學過程。

進一步機制分析發現，半胱氨酸缺乏或NFS1缺失均導致游離Fe2?水平升高，鐵硫簇穩定性受損。鐵水平升高既來源于CD71介導的鐵攝入增加，也來源于鐵硫簇破壞后的釋放。鐵螯合并不能恢復增殖能力，說明鐵代謝紊亂是下游結果而非驅動因素。鐵硫簇受損進一步影響ABCE1與DNA2等關鍵蛋白，激活p53信號并上調p21，從而抑制細胞周期進程。

GSH在這一體系中發揮雙重作用。一方面，其抗氧化功能可調節IFNγ產生；另一方面，其通過線粒體谷氧還蛋白GLRX5穩定鐵硫簇，從而支持細胞增殖。利用牛磺酸或TEMPO等抗氧化劑，作者成功區分了這兩種功能：抗氧化作用僅影響IFNγ表達，而無法恢復增殖或鐵硫簇穩定性。這表明，GSH的抗氧化功能主要調節IFNγ的產生，而其通過GLRX5穩定鐵硫簇的功能則是支持細胞增殖所必需的，兩種功能可被功能性地分離。此外，GSH補充對半胱氨酸饑餓T細胞的保護作用并非通過分解GSH恢復半胱氨酸來實現，而是通過GSH直接穩定鐵硫簇的機制發揮作用。

在體內腫瘤模型中，NFS1缺陷的CD8? T細胞在B16-OVA黑色素瘤模型中表現出浸潤能力下降、耗竭標志物上調以及抗腫瘤能力減弱。慢性刺激模型進一步顯示，NFS1缺失會加速T細胞耗竭，并伴隨Fe2?持續升高。相反，NFS1過表達或GCLC敲除均可增強T細胞抗腫瘤功能。對人類肝細胞癌單細胞數據的分析同樣支持這一結論：耗竭T細胞中NFS1與FXN表達降低，而鐵攝入相關分子CD71上調，提示鐵硫代謝失衡與T細胞功能衰退密切相關。

綜上所述，本研究揭示了半胱氨酸在CD8? T細胞中的生物學作用，并非由其供給量單獨決定，而是取決于其在細胞內被分配至何種代謝通路。GSH合成與NFS1依賴的鐵硫簇生成圍繞同一底物形成分流關系，分別調控效應功能與增殖潛能，從而在功能層面構成“效應—擴增”的平衡。該研究提出，免疫代謝調控的關鍵不在于單純補充或限制某種營養，而在于精細調控其在不同代謝分支之間的流向。這一認識為理解T細胞耗竭機制及優化腫瘤免疫治療策略提供了新的理論基礎。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.012

制版人： 十一

參考文獻

1. Hashimoto, M., et al. (2018). CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions.Annu. Rev. Med.69, 301–318.

2. Geltink, R.I.K., et al. (2018). Unraveling the Complex Interplay Between T Cell Metabolism and Function.Annu. Rev. Immunol.36, 461–488.

3. Combs, J.A., and DeNicola, G.M. (2019). The Nonal amino acids in nutrition and health.Amino Acids45, 407–411.

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