Cell Death Differ︱張健團隊揭示?RIP3?精氨酸二甲基化修飾守護腸道穩態新機制

炎癥性腸病（ Inflammatory Bowel Disease,IBD ）作為一類慢性、復發性腸道炎癥疾病，其核心病理特征是腸上皮屏障破壞與異常細胞死亡 介 導的炎癥放大。 細胞程序性 （ Necroptosis ）是由 RIP3 驅動的炎性細胞死亡方式，在維持腸道穩態中發揮關鍵作用，但其異常激活會直接誘發腸道組織損傷與炎癥爆發。然而，腸上皮細胞如何通過精準的翻譯后修飾調控 RIP3 活性、避免 發生 病理性，尚缺乏系統闡明。解析的精密調控網絡，有望為 IBD 等腸道炎癥疾病提供全新治療靶點。

近日， 空軍軍醫大學張健教授團隊在 Cell Death & Differentiation 期刊 在線發表題為 Arginine Di-methylation of RIP3 Safeguards Necroptosis for Intestinal Homeostasis 的研究論文。 該研究發現精氨酸甲基轉移酶 PRMT5 對 RIP3 第 479 位精氨酸的對稱性二甲基化修飾，作為關鍵 “ 分子開關 ” 特異性抑制 RIP1 依賴的腸上皮 程序性壞死 ；該修飾通過空間位阻阻斷壞死小體組裝，維持腸道結構與免疫穩態；團隊進一步研發甲基化模擬肽，可精準阻斷病理性，為 IBD 提供全新靶 向治療 策略。

該研究 歷時 7 年完成，主要 創新突破在于系統揭示了腸道穩態維持中全新的 程序性壞死 檢查點機制。研究者首先通過臨床樣本分析發現， IBD 患者腸道組織中 PRMT5 顯著低表達，并與腸道炎癥嚴重程度密切相關。腸上皮 細胞 特異性敲除 PRMT5 可導致小鼠自發致死性腸炎，伴隨潘氏細胞丟失、屏障 損壞 與強烈炎癥反應；超分辨成像與分子動力學模擬證實 PRMT5 缺失直接導致 RIP3 過度聚集、壞死小體異常組裝，驅動腸上皮 細胞 大量發生。

機制層面，團隊通過質譜與位點突變鑒定出 RIP3 R479 是 PRMT5 的特異性 對稱性 二甲基化 修飾 位點，該 位點 緊鄰 RHIM 結構域，可直接空間阻斷 RIP3 與 RIP1 的相互作用，抑制壞死小體形成。 RIP3 R479K 敲入小鼠模擬 該 修飾缺失， 小鼠 自發出現 程序性壞死 驅動的腸炎，直接證明該修飾是腸道穩態的 “ 保護開關 ” 。團隊進一步發現，該通路特異性控制 RIP1 依賴的 程序性壞死 ，而不影響 ZBP1 介 導的通路；敲除 ZBP1 會通過 PANoptosis 加重腸道損傷，揭示了腸道細胞死亡的代償調控網絡。

轉化應用方面，團隊基于上述機制設計并驗證了 RIP3 SDMA 甲基化模擬肽。該多肽可競爭性阻斷 RIP3 異常互作，在 PRMT5 缺陷小鼠中顯著抑制腸上皮 程序性壞死 、挽救致死性腸炎，且不干擾全局信號穩態。與傳統激酶抑制劑相比，該 “ 甲基化模擬 ” 策略實現精準靶向病理性 程序性壞死 ，安全性更高、選擇性更強，為 IBD 臨床治療提供源頭創新方案。

綜上所述，該研究首次建立 PRMT5 RIP3 R479 二甲基化 壞死小體組裝 腸道穩態的完整調控軸，闡明了蛋白翻譯后修飾精準調控腸上皮 程序性壞死 的核心機制，為炎癥性腸病提供了全新靶點與首創候選藥物。研究將 程序性壞死 的表觀調控、結構阻斷與疾病干預有機串聯，顯著深化了腸道炎癥與細胞死亡交叉調控領域的科學認知。

廈門大學韓家淮教授、 陳鑫教授和 莫瑋教授團隊為本研究無償提供了關鍵的 Rip1 K45A 及 Zbp1 -/- 基因編輯小鼠模型。北京生命科學研究所邵峰教授團隊慷慨惠贈 Gsdmd 條件性敲除小鼠。 清華大學林欣教授團隊提供的 Tnfr1 敲除小鼠。感謝 空軍軍醫大學王亞周教授、 西安交通大學楊志偉教授、空軍軍醫大學林鵬博士、廈門大學劉文教授的幫助。 空軍軍醫大學 基礎醫學院 張健教授 為該論文通訊作者， 空軍軍醫大學基礎醫學院 趙盼 講師 、 碩士研究生 但 漢軍 為 本文 共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01759-w

空軍軍醫大學張健 教授 課題組長期致力于炎癥微環境與腫瘤復發轉移的分子機制研究，長期招收優秀博士后，歡迎報考博士和碩士研究生。

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