Adv?Sci?| 韓頂立/董曉靜/余木華團隊揭示納米纖維素調(diào)控腸道菌群恢復膽汁酸穩(wěn)態(tài)改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥新機制

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy ， ICP ），作為臨床上妊娠中晚期常見的特發(fā)性肝病，以母體血清總膽汁酸異常升高為主要特征，可顯著增加胎兒窘迫、早產(chǎn)甚至胎死宮內(nèi)等風險，對母 胎安全 造成嚴重威脅 【 1-4 】 。而目前臨床一線藥物熊去氧膽酸（ UDCA ）僅對部分患者有效，故亟需安全有效的新型干預策略 【 5-6 】 。

近日，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科韓頂立教授、董曉靜教授團隊聯(lián)合西南大學食品科學院張宇昊教授、戴宏杰副教授團隊，在國際期刊 Advanced Science 上發(fā)表研究論文，題為 Nanocellulose Alleviates Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy via Gut Microbiota-Mediated Bile Acid Homeostasis 。該研究通過多組學聯(lián)合分析及糞菌移植、拮抗劑干預、體外細胞實驗等多層次驗證，系統(tǒng)揭示了植物源性納米纖維素通過重塑腸道菌群-腸肝軸膽汁酸代謝改善ICP的新機制。

研究團隊首先通過 FTIR 、 XRD 、 AFM 檢測方式對植物源性納米纖維素（纖維素納米晶 -CNC 、纖維素納米纖絲 -CNF ）進行了理化表征，明確了二者的理化結(jié)構(gòu)差異。并繼續(xù)通過 8 周長期口服及全孕期暴露實驗證實：每日 90 mg/kg 的納米纖維素（經(jīng)劑量梯度篩選確定）對大鼠肝腎功能等理化指標及妊娠過程、胎兒發(fā)育無不良影響。研究團隊繼續(xù)在 ICP 大鼠模型中，經(jīng)孕前補充納米纖維素發(fā)現(xiàn)其可顯著降低血清總膽汁酸水平，改善肝臟和腸道病理損傷， 尤其是 CNF ，其保護作用明顯優(yōu)于 CNC 及 UDCA ，凸顯了納米纖維素的獨特優(yōu)勢 。

研究團隊初步通過 16S rRNA 測序發(fā)現(xiàn) ICP 大鼠腸道菌群存在嚴重失衡，經(jīng)納米纖維素，尤其是 CNF 干預后，有益菌如 Prevotella 9 、 Prevotellaceae UCG-001 和 Alloprevotella 等顯著富集，而與膽汁酸異常轉(zhuǎn)化相關的菌群豐度則降低。 此外，結(jié)合 GC-MS 非靶向代謝組 學分析表明， CNF 干預后顯著增加了短鏈脂肪酸、色氨酸代謝物以及三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物的水平，證實納米纖維素對 腸肝軸整體 代謝穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)。

團隊 進一步通過膽汁酸靶向 代謝組 學顯示 ， CNF 干預后糞便中初級膽汁酸（ CA 、 CDCA ）明顯增加。經(jīng)體外厭氧培養(yǎng)實驗證實， CNF 重塑后的腸道菌群抑制了 CDCA 向 LCA 的 7α- 脫羥基化轉(zhuǎn)化，導致 CDCA 在腸腔糞便內(nèi)的 蓄積。此外，團隊還收集了臨床上健康孕婦和 ICP 患者的糞便及血清樣本，分析其膽汁酸譜后發(fā)現(xiàn)與健康孕婦相比， ICP 患者糞便中 CA 和 CDCA 顯著降低，血清中則顯著升高。這與本研究中所建立的 ICP 大鼠模型中糞便膽汁酸 譜部分 結(jié)果一致，支持納米纖維素未來臨床干預的轉(zhuǎn)化潛力。

CD CA 是法尼醇 X 受體（ FXR ）的天然高效激動劑。團隊發(fā)現(xiàn)， 上述在糞便中 蓄積的 CDCA 可 激活腸道 FXR 信號，促進 FGF15 分泌，進而經(jīng)門靜脈進入肝臟調(diào)控 肝內(nèi) 膽汁酸代謝。為從因果層面驗證，團隊開展 了糞菌移植 （ FMT ）實驗 ，即 將 CNF 干預組大 鼠的菌群移植給 ICP 受體大鼠，后者血清總膽汁酸水平顯著下降、肝臟病理改善、 胎鼠存活率 提高，證明腸道菌群重塑的 關鍵作用 。 此后 ， 團隊 使用 FXR 特異性拮抗劑 Z- guggulsterone 后， CNF 的保護效應幾乎消失， 再次 證實 FXR 信號是必要環(huán)節(jié)。 最后，團隊 通過 qPCR 和 Western blot ，在分子水平上發(fā)現(xiàn)經(jīng) CNF 干預后 大鼠 回腸膽汁酸重吸收轉(zhuǎn) 運體 ASBT 表達降低、肝臟合成限速酶 CYP7A1 被抑制、外排轉(zhuǎn)運體 MRP2 上調(diào)。三者協(xié)同減少了膽汁酸的腸肝循環(huán)，恢復穩(wěn)態(tài)。此外，體外細胞實驗直接驗證了 CDCA 對 FXR 軸的激活作用。

該研究建立了 “ 納米纖維素 - 腸道菌群 - 膽汁酸腸肝軸 ” 的系統(tǒng)性調(diào)控框架，通過多組學聯(lián) 合 分析 及 多層技術 驗證 ，從相關性到因果性層層遞進，全面揭示了 CNF 改善 ICP 的分子機制。納米纖維素源于天然植物纖維，安全性高、可口服，為 ICP 早期預防及膽汁酸代謝相關疾病的膳食干預提供了全新策略。

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科為本研究第一完成單位。余木華（在讀博士）和戴宏杰副教授為共同第一作者； 韓頂立教授 、 董曉靜教授及張宇昊教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518337

制版人：十一

參考文獻

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