Blood丨靶向PRMT9逆轉AML維奈托克耐藥：剪接與翻譯協同調控的新機制

基因表達調控的精確性對于細胞命運決定和腫瘤發生發展至關重要。近年來，越來越多研究表明， 蛋白精氨酸 甲基化 修飾不僅調控轉錄本身，還通過影響 RNA 剪接和蛋白翻譯等多個層面參與腫瘤耐藥過程【1】。然而，精氨酸甲基轉移酶（ PRMT ）家族在治療耐藥中的具體作用，仍缺乏系統性認識 。

在 急性髓系白血病 （ AML ）的治療中，靶向 BCL-2 的小分子抑制劑 維奈托克 顯著改善了部分患者預后，但耐藥問題普遍存在，成為限制療效的關鍵瓶頸。已有研究提示， RNA 剪接異常和翻譯增強可能參與 維奈托克 耐藥，但其上游調控機制仍不清楚【1-4】。

近日， City of Hope 的李凌團隊在Blood發表題為Targeting PRMT9 OvercomesVenetoclaxResistance in AML by Modulating Splicing and Inhibiting Translation的研究論文。該研究通過系統篩選發現，PRMT9在維奈托克耐藥中發揮關鍵作用，并揭示了其通過調控RNA剪接和蛋白翻譯雙重機制驅動耐藥的新模式，為克服AML治療耐藥提供了全新策略。

為了系統評估 PRMT 家族在 維奈托克 耐藥中的作用，研究人員在 維奈托克 耐藥的 AML 患者來源異種移植（ PDX ）模型中開展了功能篩選。結果顯示，在所有 PRMT 成員中， PRMT9 的缺失最顯著增強 AML 細胞對 維奈托克 的敏感性 。進一步分析發現， 維奈托克 耐藥細胞中 PRMT9 表達顯著上調， 而敲低或 藥物抑制 PRMT9 均可顯著降低 維奈托克 的 IC?? 并增強細胞凋亡，提示 PRMT9 是維持耐藥狀態的關鍵因子 。在體內小鼠模型中， PRMT9 抑制與 維奈托克 聯合治療顯著降低白血病負荷并延長生存時間，進一步驗證了其治療潛力 。機制研究表明， PRMT9 通過調控 RNA 剪接參與耐藥過程。 RNA- seq 分析顯示， PRMT9 抑制顯著增加外顯子跳躍（ exon skipping ）事件 。其中， ALG13 基因發生關鍵剪接異常（外顯子 1 缺失），導致其蛋白表達下降。由于 ALG13 參與 N- 糖基化修飾，其功能缺失進一步影響膜蛋白成熟【5】。 研究進一步發現， ALG13 異常剪接導致藥物外排轉運蛋白 ABCC1 表達下調，而 ABCC1 正是 維奈托克 外排的重要 介 導因子。這一 “PRMT9–ALG13–ABCC1” 軸構成了調控藥物敏感性的關鍵通路 。除剪接調控外， PRMT9 還通過調控蛋白翻譯影響耐藥。研究發現， PRMT9 抑制顯著降低多核糖體結合的 mRNA 水平，提示整體翻譯活性下降 。 這一變化直接導致短壽命抗凋亡蛋白 MCL1 顯著下調，而 MCL1 正是 AML 細胞逃避 維奈托克 誘導凋亡的關鍵分子【6】。因此， PRMT9 通過 “ 抑制凋亡 + 促進外排 ” 雙重機制維持耐藥，而其抑制則可同時打破這兩個關鍵屏障 。

在治療層面，研究團隊采用 PRMT9 小分子抑制劑 LD2 進行驗證。結果顯示 ： LD2 單藥可部分恢復 維奈托克 敏感性 ; LD2 與 維奈托克 聯合表現出顯著協同效應 ， 在多種 PDX 模型中幾乎完全清除白血病負荷 。 同時，該組合對正常造血干細胞毒性較低，提示其具有良好的治療窗口 。

該研究首次系統揭示了 PRMT9 在 AML 維奈托克 耐藥中的核心作用，并提出了一個全新的機制模型 ： PRMT9 通過調控 RNA 剪接（ ALG13–ABCC1 軸）和抑制翻譯（ MCL1 ）雙通路，驅動 AML 細胞耐藥 。 此外，研究還證明，靶向 PRMT9 可以有效逆轉耐藥，為臨床聯合治療提供了重要理論依據 。 總體而言，這項工作不僅拓展了對 PRMT 家族功能的認知，也從 “ 剪接 + 翻譯 ” 雙層面揭示了腫瘤耐藥的新機制，并為開發新型聯合治療策略提供了有力支 持 。

City of Hope 李凌教授為論文的主要通訊作者， staff scientist 何鑫與王少 元 教授為共同通訊作者 ； 訪問學者李洋博士與何鑫共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2026034144

李凌教授獲得了包括多項NIH R01項目、 Saint Baldricks Foundation 及American Cancer Society等在內的多項基金支持。課題組長期招收對 免疫 調控與癌癥研究感興趣的學生及博士后，歡迎加入！ 請將詳細簡歷通過電子郵件發送至lingli@coh.org，并在郵件主題中注明您的姓名和申請職位 。 更多信息 請訪問 實驗室網站 ： https://www.cityofhope.org/research/find-a-scientist/ling-li 。

制版人：十一

參考文獻

1. Wei HH, et al. Sci Bull (Beijing) . 2021;66(13):1342-57. PubMed PMID: 36654156

2. Ten Hacken E, et al. JCI Insight . 2018;3(19). PubMed PMID: 30282833

3. Wang E, et al. Cancer Cell . 2023;41(1):164-80 e8. PubMed PMID: 36563682

4. Yin Z, et al. Leuk Lymphoma . 2024;65(14):2138-50. PubMed PMID: 39235111

5. Gao XD, et al. J Biol Chem . 2005;280(43):36254-62. PubMed PMID: 16100110

6. Ramsey HE, et al. Cancer Discov . 2018;8(12):1566-81. PubMed PMID: 30185627

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